Il fenotipo della sindrome di Down è caratterizzato da ritardo mentale, in genere associato a carattere mansueto e socievole, e da una serie di malformazioni, non tutte contemporaneamente presenti. Le più tipiche comprendono: bassa statura, rima palpebrale obliqua (da ciò il vecchio termine, ormai obsoleto, di "mongolismo"), naso appiattito, bocca semiaperta con lingua grossa e solcata, spesso protrudente, orecchie prominenti con lobuli assenti, occipite piatto, collo corto e tozzo, mani tozze con mignoli arcuati, anomalie delle pliche palmari. Frequenti le malformazioni di organi interni, particolarmente a carico degli apparati cardiovascolare e renale. Vi può essere una deficienza della reattività immunologica. I soggetti affetti da sindrome di Down vanno più facilmente incontro a processi neoplastici e mostrano una incidenza di leucemia linfatica acuta pari a 20 volte quella della popolazione generale.

L'aspettativa media di vita di questi pazienti è modesta, soprattutto a causa della elevata frequenza di malformazioni cardiache e renali, nonché di infezioni, specialmente respiratorie. Anche se negli ultimi decenni tale aspettativa è andata progressivamente allungandosi, grazie alla migliore assistenza sanitaria di questi soggetti, la vita media di quelli che superano il periodo perinatale e le prime settimane o i primi mesi di vita è dell'ordine dei 25-30 anni. Le donne affette dalla sindrome di Down sono in rari casi feconde, i maschi costantemente sterili.

Dal punto di vista genetico, di questa sindrome si distinguono tre varianti:

a) la forma classica, comprendente circa il 90% dei casi, è dovuta ad una non-disgiunzione meiotica del cromosoma 21, nella gametogenesi per lo più materna. Questa forma della malattia è sporadica e non mostra familiarità: il rischio che una coppia con un figlio affetto possa generarne un altro è dello stesso ordine di grandezza di quello della popolazione generale di pari età materna;

b) in circa il 3-4% dei casi è presente un mosaicismo: in questa situazione la trisomia 21 si trova solo in una percentuale, variabile da caso a caso, delle cellule del paziente. Il mosaicismo deriva da una non-disgiunzione mitotica in una fase più o meno precoce dello sviluppo dello zigote. Il fenotipo è molto vario, quasi sempre più lieve rispetto a quello della forma classica, talora ai limiti della norma, anche se il grado di ritardo mentale è difficilmente prevedibile;

c) molto prima dei progressi della citogenetica erano stati osservati casi di familiarità della sindrome di Down (presenza di più casi nella genealogia, di più di un caso tra i figli di una coppia, fino alla rara possibilità che una donna affetta non sterile generi un figlio Down).

La trisomia 13 (sindrome di Patau) [I20] [E21] [S18] [F12] ha una frequenza di 1/5000 nati, non influenzata dall'età materna. Gli aspetti somatici sono rappresentati da ritardo di crescita, microftalmia (una malformazione che rende uno od entrambi gli occhi più piccoli del normale sebbene possano risultare strutturati in maniera normale.), orecchie malformate, palatoschisi, (malformazione congenita del palato), polidattilia (consiste in una malformazione in cui le dita della mano possono essere in ecceso), piede convesso ("a base di dondolo"); si associano malformazioni cardiache e renali. Rara la sopravvivenza oltre i primi mesi di vita.

La trisomia 18 (sindrome di Edwards) [I21] [E22] [S19] [F13] (frequenza 1/8000 nati), più frequente nelle femmine, è, al contrario della trisomia 13, significativamente correlata con l'età avanzata della madre. Gli aspetti somatici comprendono ritardo di crescita, occipite prominente, orecchie malformate, micrognatismo, sterno breve, bacino piccolo, lussazione bilaterale dell'anca; anche in questa malattia si associano malformazioni cardiache e renali. La morte sopravviene entro i 6 mesi di vita.