La malattia prende il nome da un giovane medico di Long Island, George Huntington, il quale, osservando un giorno del 1871 un padre e un figlio che camminavano davanti a lui tenendosi per mano, agitati entrambi da bizzarri movimenti involontari, intuì la natura ereditaria di questa forma di corea, che si confondeva allora con altre forme non di origine genetica. Si ritiene che il gene patologico si sia diffuso a partire dall'Olanda e dall'Inghilterra in rapporto alle esplorazioni ed alle migrazioni dei secoli XVII e XVIII. Un marinaio spagnolo lo portò, tra il 1860 e il 1870, in Venezuela, dove, in alcune zone ristrette intorno al lago di Maracaibo, si verificò un tipico "effetto del fondatore" per il quale venti anni fa il 2% degli individui ivi residenti era malato e il 20% a rischio. Proprio questa circostanza permise nel 1983 ad un gruppo di ricercatori di isolare in pazienti affetti, appartenenti a questa popolazione, il gene responsabile della malattia.

Il quadro clinico è caratterizzato da movimenti involontari che interessano irregolarmente qualunque segmento corporeo: smorfie bizzarre del viso, movimenti improvvisi degli arti superiori, deambulazione difficoltosa con aspetti di "danza" (donde il nome di corea dato alla malattia), fino all'impossibilità di effettuare in maniera coordinata i movimenti più elementari necessari per la vita di tutti i giorni (mangiare, vestirsi, etc.); nelle fasi più avanzate, disartria fino alla incomprensione del linguaggio e impossibilità della deglutizione a causa dei movimenti incoordinati della muscolatura faringo-laringea. La malattia termina con un quadro di demenza.

A livello neuropatologico le lesioni sono caratterizzate da importante perdita neuronale per apoptosi a livello dello striato, particolarmente del caudato e del putamen, perdita che peraltro si può estendere alla corteccia cerebrale.

La mutazione Huntington è un tipico esempio di mutazione da amplificazione di triplette, in particolare della tripletta CAG codificante per la glutamina. Nei soggetti normali la tripletta è ripetuta 10-30 volte, nei pazienti affetti dalla malattia da 36 ad oltre 120 volte, mentre un numero intermedio di ripetizioni, da 30 a 35 volte, è considerato una "premutazione". Quanto maggiore è il numero di ripetizioni, tanto più grave è la malattia e più precoce il suo esordio. Come altre malattie da amplificazione di triplette, anche la malattia di Huntington presenta il fenomeno della anticipazione nelle successive generazioni, più marcato, con esordio più precoce e maggiore gravità nella trasmissione per via paterna.

Del tutto recentemente è stata caratterizzata la proteina codificata dal gene Huntington, denominata huntingtina: si tratta di una proteina di 348 kdalton, formata da 67 esoni, con la capacità di proteggere dall'apoptosi i neuroni con meccanismo ancora sconosciuto, comunque alterata dalla addizione di residui di glutamina (da 40 a 150) codificati dalla tripletta CAG ripetuta. La presenza, nei soggetti affetti, di inclusioni nucleari di huntingtina e di ubiquitina nei neuroni dello striato e della corteccia cerebrale, ma non di altre aree del cervello, fa ritenere che anche nella malattia di Huntington il processo neurodegenerativo responsabile della morte per apoptosi di specifici sistemi cellulari sia provocato dalla processazione aberrante della huntingtina e di altri componenti del proteosoma, la cui deposizione nel nucleo innescherebbe il processo apoptotico.