Questa malattia ad
ereditarietà autosomica dominante (la più frequente) è
dovuta ad una mutazione nel gene (situato sul cromosoma 19) che codifica per il
recettore per la lipoproteina a bassa densità (LDL), che è coinvolta nel
trasporto e nel metabolismo del colesterolo
[I6]
[E9]
[S8]
[F6]. Come conseguenza dell’assenza di questo recettore, vi è un
aumento dei livelli di colesterolo nel sangue che inducono aterosclerosi precoce
portando ad rischio molto elevato di infarto miocardico (prima dei 20 anni). Gli
eterozigoti (circa 1 su 500) possiedono solo la metà della normale quantità di
recettori per le LDL, mentre gli omozigoti recessivi ne sono completamente privi
(dominanza incompleta). L'ipercolesterolemia familiare è probabilmente la
malattia mendeliana più frequente. Gli eterozigoti con un gene mutato, che sono
circa 1 soggetto su 500, hanno alla nascita un aumento da due a tre volte del
livello plasmatico di colesterolo che porta a xantoma tendineo e ad
aterosclerosi precoce in età adulta. Gli omozigoti, che hanno entrambi i geni
mutati, sono colpiti molto più gravemente e possono avere un aumento del livello
plasmatico di colesterolo da cinque a sei volte. Questi soggetti sviluppano
xantomi cutanei e aterosclerosi coronarica, cerebrale e vascolare periferica in
età precoce. Si può avere infarto miocardico prima dei 20 anni. Studi su larga
scala hanno rilevato che l'ipercolesterolemia familiare è presente nel 3-6% dei
sopravvissuti a infarto miocardico.
Per la comprensione di
questa malattia è necessario una breve descrizione del processo di metabolismo e
trasporto del colesterolo.
Il
colesterolo è una molecola lipidica costituita da quattro anelli di atomi di carbonio e una coda alifatica, oltre ad eventuali gruppi funzionali. L'uomo
produce per biosintesi autonoma la maggior parte del colesterolo necessario,
negli adulti tra 1 e 2 grammi al giorno. Solo una piccola parte (in media 0,1
fino 0,3 massimo 0,5 grammi) viene assunta con l'alimentazione.
Il colesterolo è un ingrediente essenziale della membrana cellulare di tutte le cellule animali. Il colesterolo è la sostanza
base per la sintesi degli ormoni steroidei come aldosterone, cortisone, testosterone, etc. Il colesterolo prodotto nel fegato viene impiegato in
buona parte per la produzione di bile, una sostanza secreta nel duodeno che serve a emulsionare i lipidi alimentari per renderli assorbibili
dall'intestino
tenue.
Tutte le cellule dell'organismo umano sono capaci di
sintetizzare colesterolo, ma la maggior parte viene prodotto dalle cellule
epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto
l'organismo
Poichè il colesterolo, come tutti i grassi, non è solubile
nel sangue, per il trasporto ematico deve essere "imballato" in complessi
lipoproteici dette lipoproteine classificate in base alla loro densità, in
lipoproteine a bassa densità (LDL), a bassissima densità (VLDL), a densità
intermedia (IDL) e ad alta densità (HDL). Le lipoproteine sono costituite da un
guscio esterno di proteine e fosfolipidi che circonda un nucleo centrale di
acidi grassi e trigliceridi e colesterolo esterificato.
Queste lipoproteine vengono "assemblate" soprattutto nel fegato .Il trasporto del colesterolo è operato principalmente dalle LDL e
HDL. La
prima tappa nel metabolismo del colesterolo è il rilascio da parte del fegato
delle VLDL (lipoproteine a basissima densità) nella circolazione sanguigna.
Il colesterolo libero viene utilizzato per la sintesi della membrana e come
regolatore dell’omeostasi del colesterolo. Nell’ipercolesterolemia familiare il catabolismo mediato
dal recettore delle LDL è alterato e il livello plasmatico delle LDL aumenta. Oltre all’alterato smaltimento delle LDL, sia gli omozigoti
che gli eterozigoti hanno una aumentata sintesi di LDL.
