In pratica qualsiasi proteina può essere coinvolta nell'insorgenza di una malattia monogenica e tramite molteplici meccanismi. In un certo senso, la modalità di trasmissione della malattia è legata al tipo di proteine colpito dalla mutazione. Per gli scopi di questa trattazione, i meccanismi implicati nelle malattie monogeniche possono essere archiviati in tre categorie:

(1) difetti enzimatici e loro conseguenze;

(2) difetti di sistemi recettoriali di membrana e di sistemi di trasporto;

(3) alterazioni della struttura, funzione o quantità di proteine non enzimatiche;

Difetti enzimatici e loro conseguenze

Le mutazioni possono avere come risultato la sintesi di un enzima alterato, con una ridotta attività, o di una quantità ridotta dell'enzima normale. In entrambi i casi, la conseguenza è un blocco di una via metabolica. In entrambi i casi, la conseguenza è un blocco di una via metabolica. La Figura sottostante fornisce un esempio di una reazione enzimatica in cui il substrato è convertito da enzimi intracellulari, indicati come 1,2 e 3, in un prodotto finale attraverso gli intermedi 1 e 2. In questo modello, il prodotto finale esercita un controllo a feedback sull'enzima 1. Esiste anche una via secondaria che produce piccole quantità di altri prodotti proteici M1 e M2. Le conseguenze biochimiche di un difetto enzimatico in una tale reazione possono portare a tre principali conseguenze:

1. Accumulo del substrato, che, a seconda del punto di blocco, si può accompagnare ad accumulo di uno o di entrambi gli intermedi. Inoltre, una elevata concentrazione di intermedio 2 può stimolare la via secondaria e pertanto portare a un eccesso di M1 e M2. In queste condizioni, se il precursore, gli intermedi o i prodotti delle vie secondarie alternative sono tossici a elevate concentrazioni, ne possono derivare danni tissutali. Per esempio, nella galattosemia [I2]  [E2]  [E3] [S4] [F2] il deficit di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi porta all'accumulo di galattosio e conseguente danno tissutale. Nella fenilchetonuria [I3] [E4] [E5] [F3] un deficit di fenilalanina-idrossilasi porta ad accumulo di fenilalanina. L'eccessivo accumulo di substrati complessi all’interno dei lisosomi come risultato di un deficit degli enzimi degradativi è responsabile di un gruppo di malattie generalmente indicate come malattie da accumulo lisosomiale (ad esempio la malattia di Tay-Sachs [I4] [S5] [S6] [E6] [E7] [F4]).

2. Un difetto enzimatico può condurre a un blocco metabolico e a una quantità ridotta di prodotto finale che può essere necessario per la regolare funzionalità della cellula. Per esempio, un deficit di melanina può derivare dalla mancanza di tirosinasi, necessaria per la biosintesi di melanina a partire dal suo precursore, la tirosina. Ne risulta una condizione clinica chiamata albinismo [I5] [S7] [E8] [F5].  Se il prodotto finale è un inibitore a feedback degli enzimi coinvolti nelle reazioni iniziali, il deficit di prodotto finale può determinare una eccessiva produzione degli intermedi e dei loro cataboliti, alcuni dei quali possono essere dannosi a elevate concentrazioni.

3. L'incapacità di inattivare un substrato dannoso per i tessuti è ben esemplificata dal deficit di un enzima l' α-antitripsina (α-AT). I soggetti che hanno un deficit ereditario di α-AT sierica non sono in grado di inattivare l'elastasi neutrofila nei loro polmoni. L'attività incontrollata di questa proteasi provoca la distruzione dell'elastina nelle pareti degli alveoli polmonari causando, alla fine, enfisema polmonare .

Difetti dei sistemi recettoriali e di trasporto

Molti composti biologicamente attivi devono essere trasportati attivamente attraverso la membrana cellulare. Questo trasporto viene in genere realizzato con uno dei due meccanismi, 1) endocitosi mediata da recettori o 2) tramite una proteina di trasporto. Un difetto genetico in un sistema di trasporto mediato da recettore è rappresentato dall’ipercolesterolemia familiare (vedi più avanti nel testo), in cui la ridotta sintesi o funzionalità dei recettori per la lipoproteina a bassa densità (LDL) porta al trasporto anomalo di LDL nelle cellule e secondariamente, in conseguenza di complessi meccanismi, a eccessiva sintesi di colesterolo. Nella fibrosi cistica (vedi più avanti nel testo), il sistema di trasporto per gli ioni cloruro nelle ghiandole esocrine, nei dotti sudoriferi, nei polmoni e nel pancreas è alterato. Un trasporto anomalo di cloruro porta a gravi lesioni ai polmoni e al pancreas attraverso meccanismi non completamente conosciuti.

Alterazioni della struttura, funzione o quantità delle proteine non enzimatiche

Le anomalie genetiche che hanno come risultato alterazioni di proteine non enzimatiche hanno spesso ampi effetti secondari, come dimostrato dall'anemia falciforme. Le emoglobinopatie, cui appartiene l'anemia falciforme, sono tutte caratterizzate da anomalie nella struttura della molecola globinica e sono il miglior esempio di questa categoria. Contrariamente alle emoglobinopatie, le talassemie derivano da mutazioni nei geni per la globina che influenzano la quantità di catene globiniche sintetizzate. Le talassemie sono associate a una quantità ridotta di catene α- o β-globiniche strutturalmente normali. Altri esempi di proteine strutturali che possono essere geneticamente alterate comprendono il collagene, la spectrina e la distrofina, che danno origine rispettivamente all'osteogenesi imperfetta, alla sferocitosi ereditaria e alle distrofie muscolari.