Tutte le malattie monogeniche o mendeliane sono
il risultato di mutazioni in singoli geni ad ampio effetto. Il numero di
disturbi mendeliani conosciuti è ormai di enormi proporzioni. Si calcola che
ogni individuo sia portatore di un numero di geni anomali che va da cinque a
otto. La maggior parte di questi sono recessivi e perciò non hanno
effetti fenotipici evidenti. Circa 1’80-85% di queste mutazioni sono familiari.
Il resto rappresenta mutazioni acquisite de novo dall'individuo colpito.
Alcune mutazioni autosomiche hanno
un'espressione parziale nell'eterozigote e completa nell'omozigote. L'anemia
falciforme
[S1]
[I1]
[F1] è una malattia genetica causata dalla sostituzione dell'emoglobina
normale (HbA) con emoglobina S (HbS) (vedi più avanti nel testo). Quando un
individuo è omozigote per il gene mutante, tutta l'emoglobina è di tipo
anormale, HbS, e anche con la normale saturazione di ossigeno il disturbo si
esprime completamente (cioè, forma a falce di tutti i globuli rossi e anemia
emolitica). Nell'eterozigote, solo una parte dell'emoglobina è HbS (la restante
parte è HbA) e quindi i globuli rossi diventano falciformi e si ha emolisi solo
quando la tensione dell'ossigeno si abbassa. Si parla in questo caso di
carattere per l'anemia falciforme (o tratto falcemia) per distinguerlo
dall'anemia falciforme vera e propria.
Sebbene l'espressione genica sia solitamente
dominante o recessiva, in alcuni casi entrambi gli alleli di una coppia genica
possono essere pienamente espressi nell'eterozigote, una condizione chiamata
codominanza. Gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità e dei
gruppi sanguigni sono buoni esempi di ereditarietà codominante.
Un singolo gene mutato può avere numerosi
effetti finali, il cosiddetto pleiotropismo
[S2] [S3]
[E1];
al contrario, mutazioni in diversi loci genetici possono produrre lo stesso
carattere (eterogeneità genetica). L'anemia falciforme può servire come esempio
di pleiotropismo. In questa malattia ereditaria, non solo la mutazione
puntiforme del gene produce HbS, che predispone i globuli rossi a emolisi, ma
gli stessi globuli rossi anomali possono ostruire i piccoli vasi sanguigni
provocando, per esempio, fibrosi della milza, infarti e modificazioni della
struttura ossea. I numerosi danni che si riscontrano in vari organi sono tutti
correlati al difetto primario nella sintesi di emoglobina. Dall'altro lato, la
sordità infantile completa, una patologia a quanto pare omogenea dal punto di
vista clinico, può essere causata da uno qualunque tra 16 diversi tipi di
mutazioni autosomiche recessive.
I disordini monogenici seguono una delle tre
possibili modalità di trasmissione:
1. autosomica dominante (malattie autosomiche
dominanti)
2. autosomica recessiva (malattie autosomiche
recessive)
3. legata al cromosoma X (X-linked) (malattie
legate al cromosoma X)
