La malaria può presentarsi con sintomatologia variabile[I1][E1][E2][F1][S1][S2]. Nella maggior parte dei casi si presenta con febbre accompagnata da altri sintomi quali ad esempio brividi, nausea, vomito, diarrea. La febbre, sintomo guida per il medico, ha un parossismo (comparsa ciclica) correlato con la rottura dei globuli rossi e con la conseguente immissione dei plasmodi nel sangue. Il  parossismo è diverso a seconda della specie di plasmodio, in genere va dalle  48 alle 72 ore anche se per alcune forme è estremamente ravvicinato e irregolare (P. falciparum).

Il  P. vivax e P. ovale causano la cosiddetta terzana benigna caratterizzata da rialzi febbrili ogni 48 ore, per cui ogni terzo giorno il soggetto ha la puntata febbrile, raramente letale.  Il P. malariae causa una forma di malaria definita  quartana benigna  con rialzi febbrili ogni 72 ore, caratterizzata da un andamento cronico.  Infine il P. falciparum causa la terzana maligna che presenta rialzi febbrili ogni 48 ore; tale forma di malaria è la più frequente (50% dei casi) ed anche la più grave. [I1][S1]

In generale la febbre è elevata, il malato è percorso da brividi intensi nella fase di ascesa febbrile che è provocata dall’immissione in circolo di tossine derivate dal metabolismo del plasmodio ed a forte attività pirogena a cui segue uno stato di profonda prostrazione e a volte di collasso. 

Le progressive distruzioni di eritrociti portano ad uno stato di anemia [S1][E1][I1][F1]e si hanno anche lesioni di tutti gli epiteli vasali ed alterazioni della permeabilità con conseguente stasi ematica.

Nelle forme più gravi, causate dal P. falciparum si può giungere ad una trombosi dei capillari dell’intestino, del rene e dei polmoni, con esiti letali ancora oggi abbastanza elevati.

 E’ presente un ingrossamento del fegato e della milza dovuto all’elevato numero di cellule per le quali è attivata la fagocitosi, ed una forte pigmentazione cutanea.

I segni e i sintomi della malaria, inclusa l’anemia, la febbre periodica e l’ingrossamento della milza, non sono specifici di questa malattia e possono essere confusi con quelli di molte altre patologie, rendendo a volte la diagnosi troppo tardiva ed impedendo di conseguenza un intervento efficace[I1].